4PEG2000在脂質(zhì)體中的作用

PEG2000是一種聚乙二醇（PEG）衍生物，常用于脂質(zhì)體的表面修飾。它在脂質(zhì)體中具有多種作用：1.穩(wěn)定性增強：PEG2000可以在脂質(zhì)體表面形成一層穩(wěn)定的水合層，防止脂質(zhì)體的聚集和沉淀，從而提高其在溶液中的穩(wěn)定性。2.血液循環(huán)延長：脂質(zhì)體表面修飾PEG2000可以降低脂質(zhì)體被吞噬的速度，延長其在血液循環(huán)中的半衰期，從而增加藥物的生物利用度。3.免疫原性降低：PEG2000可以掩蓋脂質(zhì)體表面的親水性基團，減少脂質(zhì)體與免疫系統(tǒng)的識別和***，降低免疫原性，提高脂質(zhì)體的生物相容性。4.藥物釋放調(diào)控：PEG2000修飾的脂質(zhì)體可以通過改變PEG鏈的長度和密度來調(diào)控藥物的釋放速率和方式，實現(xiàn)對藥物的精確控制釋放。在Doxil和Onivyde中，甲氧基peg(Mw2000Da)與DSPE(MPEG-DSPE)共價結(jié)合，提供了“隱形”和空間穩(wěn)定的脂質(zhì)體。PEG的分?量和PEG-DSPE在脂質(zhì)組成中的摩爾百分?對雙層填料、循環(huán)時間和熱?學(xué)穩(wěn)定性有重要影響。?分?量的PEG(>2000Da)移植到脂質(zhì)頭群上，表現(xiàn)出來?脂質(zhì)體表?的排斥?，并保護脂質(zhì)體不與?清蛋?結(jié)合，避免被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)進?步***，但也減少了靶細胞對脂質(zhì)體的相互作?和內(nèi)吞作?。 增強成像性能，熒光標記的定量分析，探索藥物的藥代動力學(xué)以及研究藥物的靶向性等。靶向脂質(zhì)體載藥小動物

脂質(zhì)體用于**的***LNPs在藥物遞送中的比較大單一應(yīng)用是*****，因為LNPs包被抗**藥物比游離藥物具有更好的生物利用度和選擇性。脂質(zhì)納米載體降低了***藥物對正常組織的毒性，增加了疏水藥物的水溶性，延長了藥物停留時間，改善了對藥物釋放的控制。LNPs還通過增強通透性和滯留性(EPR)效應(yīng)提高*****的療效。**中快速但有缺陷的血管生成導(dǎo)致血管具有大開孔(>100nm大小)，LNP可以很容易地通過。因此，**血管對LNPs的滲透性更強，允許它們在靜脈注射時選擇性地在**中積累。此外，****能失調(diào)的淋巴引流降低了LNPs離開**的速度，從而提高了它們的保留。由于EPR效應(yīng)，LNPs在**中的積累允許納米顆粒選擇性地在腫瘤細胞附近釋放抗**藥物。Doxil是**早獲批的***納米制劑，也是**早獲批的脂質(zhì)體藥物。該制劑旨在改善蒽環(huán)類藥物阿霉素的藥代動力學(xué)和生物分布，阿霉素是一種***藥物***劑，但對心臟有毒。Doxil利用EPR，使用空間穩(wěn)定的納米顆粒(~100nm)來延長人血漿中的循環(huán)時間，同時降低阿霉素的心臟毒性。它被開發(fā)為靜脈注射藥物，用于***晚期卵巢*、多發(fā)性骨髓瘤和hiv相關(guān)的卡波西肉瘤。用于Doxil的LNPs由氫化大豆磷脂酰膽堿膽固醇和dspe-peg2000組成。胰腺靶向脂質(zhì)體載藥供應(yīng)Arg-Gly-Asp (RGD)肽修飾的脂質(zhì)體增強核酸靶向整合素受體表達細胞傳遞的能力。

脂質(zhì)體靶向遞送中甘露糖配體修飾由于在巨噬細胞上發(fā)現(xiàn)了甘露糖受體，因此甘露糖已被用于修飾陽離子脂質(zhì)體以供巨噬細胞遞送。為了抑制由活化的巨噬細胞誘導(dǎo)的破骨細胞生成，將甘露糖基化陽離子脂質(zhì)體與雙鏈寡核苷酸NFkB誘餌絡(luò)合。甘露糖陽離子脂質(zhì)體/NFkB誘餌復(fù)合物有效誘導(dǎo)NFkB活化并抑制腫瘤壞死因子-a的產(chǎn)生。在另一項研究中，巨噬細胞靶向NFkB誘餌裝載在甘露糖基化陽離子脂質(zhì)體中，用于預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥。氣管內(nèi)給藥后，甘露糖標記的陽離子脂質(zhì)體/NFkB誘餌復(fù)合物***下調(diào)NFkB的表達，減少腫瘤壞死因子-a和白細胞介素-1b的釋放。研究人員研究了茴香酰胺修飾的陽離子脂質(zhì)體將寡核苷酸靶向遞送至表達sigma受體的細胞的能力。剪接開關(guān)寡核苷酸(SSOs)是一種單鏈寡核苷酸，可與剪接位點或剪接增強子結(jié)合，阻斷內(nèi)源性剪接機制的通路，并產(chǎn)生成熟mRNA的替代版本。在肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中，全身給藥裝載Bcl-xSSO的茴香胺修飾陽離子脂質(zhì)體可降低**生長。

PEG的低分?量(<750Da)顯?出不***的空間穩(wěn)定作?[58]。此外，當(dāng)PEG-DSPE在脂質(zhì)組合中的濃度為7±2mol%時，脂質(zhì)體的?物穩(wěn)定性**?，?在體內(nèi)使?的peg-脂質(zhì)偶聯(lián)物的典型濃度為5mol%(例如Doxil)。當(dāng)PEG-DSPE濃度低于4mol%時，PEG鏈呈“蘑菇”狀，厚度約為3.5nm。隨著濃度增加4-8mol%，PEG鏈的構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)椤八睢?，厚度?.5-10nm。進?步增加摩爾?，形成膠束?不是脂質(zhì)體組裝。綜上所述，PEG2000在脂質(zhì)體中的作用包括增強穩(wěn)定性、延長血液循環(huán)時間、降低免疫原性以及調(diào)控藥物釋放，使其成為藥物輸送系統(tǒng)設(shè)計中常用的功能性修飾劑。LNP載體是核酸類藥物的成功載體之一。

脂質(zhì)體制備方法：原位制備脂質(zhì)體“原位”被認為是臨床使?前形成的脂質(zhì)體。Mepacthas的商業(yè)化產(chǎn)品就采?了這種?法進??產(chǎn)。將藥物和磷脂配制成散裝溶液，過濾滅菌、灌裝、凍?。在Mepacthas中，*包含三種成分，即活性成分胞壁三肽磷脂酰?醇胺(MTP-PE)、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)和?酰磷脂酰絲氨酸(OOPS)，并按?定?例(POPC:OOPS=7:3,MTP-PE:磷脂=1:250)。該產(chǎn)品為?燥的脂質(zhì)餅，具有多孔結(jié)構(gòu)，為與體質(zhì)介質(zhì)接觸提供了較?的表?積。臨床使?前，在?瓶中加?0.9%的?理鹽?溶液，將?燥物質(zhì)?化，形成多層脂質(zhì)體，粒徑為2.0-3.5μm，粒徑分布為單峰型。磷脂在?中的相變溫度約為5℃，可以在室溫下原位制備脂質(zhì)體。含有DOTAP、膽固醇和DSPC-PEG2000的陽離子脂質(zhì)體可以遞送microRNA 。設(shè)計脂質(zhì)體載藥血管

通過連接劑將藥物分?與脂質(zhì)共價連接是另?種在脂質(zhì)體內(nèi)裝載藥物的有效策略。靶向脂質(zhì)體載藥小動物

固體脂質(zhì)納米顆粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體雖然脂質(zhì)體作為藥物載體是有用的，但它們需要使用有機溶劑的復(fù)雜生產(chǎn)方法，在包裹藥物方面表現(xiàn)出低效率，并且難以大規(guī)模執(zhí)行。固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)的開發(fā)是為了解決這些缺點。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體由液晶脂質(zhì)雙層組成，而SLN由固體脂質(zhì)組成，和NLC由固體和液晶脂質(zhì)混合物組成。SLN和NLC的粒徑在40~1000nm之間。SLN和NLC表現(xiàn)出增強的物理穩(wěn)定性，解決了脂質(zhì)體基礎(chǔ)配方的主要限制之一。SLN和NLC還具有更高的裝載能力和更高的生物利用度，不需要使用有機溶劑就可以大規(guī)模生產(chǎn)，并且比其他LNPs更穩(wěn)定。此外，分子在固體狀態(tài)下遷移率的降低使得SLN和NLC能夠更精確地控制其藥物有效載荷的釋放。然而，在長期儲存中，SLN的結(jié)晶可以將摻入的藥物排出到周圍介質(zhì)中靶向脂質(zhì)體載藥小動物

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