2脂質(zhì)體的主要成分

?油磷脂(GP)、鞘磷脂(SM)和膽固醇(Chol)是市場(chǎng)上脂質(zhì)體產(chǎn)品中使?的基本成分。GP含有?油，它連接?對(duì)疏?脂肪酸鏈和?個(gè)親?極性頭基。脂肪酸和極性頭基團(tuán)的類型。在?理pH下，不同的頭部組提供負(fù)(PA、PS、PG和?磷脂)或中性(PC和PE)電荷的脂質(zhì)體。帶負(fù)電的DSPG?于AmBisome(注射?兩性體脂質(zhì)體)，可與帶正電的AmpB胺基相互作?，形成穩(wěn)定的離?配合物，??于Vyxeos的DSPG通過(guò)強(qiáng)?的庫(kù)侖斥?使脂質(zhì)體聚集**?。?于DaunoXome(檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液)、Onivyde(伊?替康脂質(zhì)體注射液)和Vyxeos的DSPC是?種中性合成脂質(zhì)，具有明確的脂肪酸組成(兩分?硬脂酸)、?純度和相對(duì)?的相轉(zhuǎn)變(Tm為55?C)。EPC作為賦形劑加?Myocet和Visudyne(維替泊芬粉為輸液溶液)中。EPC是從蛋?中純化的天然磷脂(NPL)。與半合成脂和合成脂相?，NPL的?產(chǎn)成本較低，但轉(zhuǎn)變溫度較寬，難以獲得完全相同的NPL，并且脂質(zhì)體可能存在批次差異。此外，EPC的不飽和脂肪酸導(dǎo)致了?15～?5?C的低相變溫度，表明脂質(zhì)體雙分?層在體溫中處于?序和藥物“漏出”狀態(tài)。 脂質(zhì)體制備方法：原位制備脂質(zhì)體。天津脂質(zhì)體載藥對(duì)比劑

寡核苷酸脂質(zhì)體

寡核苷酸是一種<50個(gè)堿基的短核酸聚合物。AS-ODN（反義寡脫氧核苷酸）是與互補(bǔ)的mRNA序列結(jié)合的單鏈DNA或RNA。由于AS-ODNs可以下調(diào)某些RNA并抑制靶蛋白的表達(dá)，因此它們被認(rèn)為具有作為核酸藥物的潛力。然而，為了開(kāi)發(fā)基于寡核苷酸的***方法，必須克服寡核苷酸在生理環(huán)境中的不穩(wěn)定性及其細(xì)胞攝取不足的問(wèn)題。Zhang及其同事開(kāi)發(fā)了由1,2-二油酰基-3-三甲銨基丙烷(DOTAP)、磷脂酰膽堿和膽固醇組成的陽(yáng)離子脂體，用于針對(duì)Raf-1蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(一種已知的*****靶標(biāo)信號(hào)蛋白)的AS-ODNs全身遞送。他們觀察到,全身給藥AS-ODNs與陽(yáng)離子脂質(zhì)體復(fù)合物可降低肝臟和**組織中Raf-1蛋白的表達(dá)，并抑制小鼠PC-3**的生長(zhǎng)。在另一項(xiàng)研究中，bcl2特異性AS-ODNs與魚(yú)精蛋白和陽(yáng)離子脂質(zhì)體(由DC-Chol、磷脂酰膽堿和DSPE-PEG2000組成)絡(luò)合。脂質(zhì)體***增加Bcl-2AS-ODNs的細(xì)胞攝取，導(dǎo)致Bcl-2蛋白水平***下調(diào)。研究了AS-ODNs和陽(yáng)離子脂質(zhì)體***特應(yīng)性皮炎的療效。將靶向白介素-13的AS-ODNs與DOTAP和膽酸鈉組成的陽(yáng)離子脂質(zhì)體配合，局部應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎小鼠皮損。這種***劑量依賴性地緩解了特應(yīng)性皮炎，200ugIL-13的AS-ODNs的抑制作用比較大。 南京脂質(zhì)體載藥專業(yè)脂質(zhì)體制備方法：溶劑注射技術(shù)。

兩者都含有一種可電離的脂質(zhì)，在低pH值下帶正電荷(使RNA絡(luò)合)，在生理pH值下為中性(減少潛在的毒性作用并促進(jìn)有效載荷釋放)。它們還含有聚乙二醇化脂質(zhì)，以減少血清蛋白的抗體結(jié)合(調(diào)理)和吞噬細(xì)胞的***，從而延長(zhǎng)體循環(huán)。輝瑞公司的陽(yáng)離子脂質(zhì):peg脂質(zhì):膽固醇:DSPC的摩爾比為(43:1.6:47:9.4)，莫當(dāng)納疫苗的摩爾比為(50:1.5:38.5:10)。這些納米顆粒直徑為80 - 100納米，每個(gè)脂質(zhì)納米顆粒含有大約100個(gè)mRNA分子。ALC-0315(輝瑞)和SM-102 (Moderna)這兩種脂質(zhì)都是叔胺，在低ph下質(zhì)子化(因此帶正電荷)。它們的碳?xì)滏溚ㄟ^(guò)可生物降解的酯基連接，在mRNA傳遞后能夠安全***。mRNA疫苗中使用的陽(yáng)離子脂質(zhì)含有支鏈烴鏈，這優(yōu)化了非層狀相的形成和mRNA的遞送效率。peg -脂質(zhì)均為PEG-2000偶聯(lián)物。LNPs是在低pH (pH 4.0)條件下制備的，在這種條件下，可電離的脂質(zhì)帶正電，因此它很容易與mRNA形成復(fù)合物。微流控裝置用于將水中含有mRNA的流與乙醇中含有脂質(zhì)混合物的流混合。當(dāng)快速混合時(shí)，這兩種流的成分形成納米顆粒，捕獲帶負(fù)電荷的mRNA。

陽(yáng)離子脂質(zhì)體的遞送的優(yōu)勢(shì)各種基于核酸的分子已被研究作為下一代***藥物，包括質(zhì)DNA，反義寡脫氧核苷酸(as-odn)，小干擾RNA(siRNA)和微RNA(miRNA)。這些分子共享各種物理化學(xué)性質(zhì)，比化學(xué)藥物更大，并且攜帶高度負(fù)電荷，限制了它們的細(xì)胞遞送。因此，核酸療法要想取得成功，就必須在識(shí)別合適的靶蛋白的同時(shí)，開(kāi)發(fā)新的遞送系統(tǒng)。質(zhì)粒DNA是**早被認(rèn)為用于***目的的核酸之一，長(zhǎng)期以來(lái)一直在基因***的背景下進(jìn)行研究。在此背景下，研究人員已經(jīng)將重點(diǎn)放在病毒載體上，它可以賦予高轉(zhuǎn)染效率和基因表達(dá)的連續(xù)調(diào)節(jié)。然而，Gelsinger在使用腺病毒載體的臨床試驗(yàn)中不幸死亡，讓人們意識(shí)到病毒材料可能并非完全安全。此外，病毒載體作為候選藥物有幾個(gè)缺點(diǎn)，例如需要為每個(gè)靶分子設(shè)計(jì)載體的不便，以及缺乏關(guān)于細(xì)胞表達(dá)劑量依賴性的知識(shí)。脂質(zhì)體的粒徑和粒徑分布的檢測(cè)。

脂質(zhì)體的靶向釋放載藥脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為主要受囊泡的吸收、分布和消除等各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。肝臟、脾臟和骨髓中的固定組織巨噬細(xì)胞是脂質(zhì)體在靜脈給藥后可能進(jìn)入的主要部位。大脂質(zhì)體(>0.5μm直徑)被固定組織巨噬細(xì)胞和血液?jiǎn)魏思?xì)胞吞噬。對(duì)于小脂質(zhì)體(<0.1μm)，吞噬細(xì)胞的吞噬和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的攝取途徑參與了這些脂質(zhì)體從血液中的消除。通過(guò)靜脈給藥進(jìn)行的脂質(zhì)體藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，它們主要通過(guò)肝臟和脾臟從血液中快速***。脂質(zhì)組成在組織/生物分布和血液***中也起作用。脂質(zhì)體的命運(yùn)由表面電荷、表面特定配體的存在、蛋白質(zhì)的結(jié)合特性和脂質(zhì)體膜對(duì)被包裹標(biāo)記物的通透性決定。中性帶電荷的脂質(zhì)體表面的蛋白質(zhì)調(diào)理作用**小，因?yàn)樗鼈兊哪ぐo密且堅(jiān)硬，有利于藥物的保留。質(zhì)粒DNA要在細(xì)胞內(nèi)被有效地翻譯，質(zhì)粒DNA必須經(jīng)過(guò)有效的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。肺靶向脂質(zhì)體載藥遞送效率

脂質(zhì)體是由多種組分構(gòu)成的，主要包括：磷脂質(zhì)、膽固醇、表面活性劑和PEG2000等。天津脂質(zhì)體載藥對(duì)比劑

1脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體根據(jù)室室結(jié)構(gòu)和層狀結(jié)構(gòu)可分為單層囊泡(ULVs)、寡層囊泡(OLVs)、多層囊泡(MLV)和多泡脂質(zhì)體(MVLs)。OLVs和MLV呈陰離?樣結(jié)構(gòu)，但分別存在2-5和>5個(gè)同?脂質(zhì)雙分?層。與MLV不同，MVLs包括數(shù)百個(gè)由單層脂質(zhì)膜包圍的?同??室，并呈現(xiàn)蜂窩狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)顆粒??，ULVs可進(jìn)?步分為?單層囊泡(SUVs，30-100nm)、?單層囊泡(LUVs，>100nm)和?單層囊泡(LUVs，>1000nm)。Arikaye(阿?卡星脂質(zhì)體吸?懸浮液)因其?粒徑(200-300nm)?被認(rèn)為是LUV。Vyxeos(注射?柔紅霉素:阿糖胞苷脂質(zhì)體)是?種雙層脂質(zhì)體系統(tǒng)(，它是在第?次藥物阿糖胞苷裝載過(guò)程中產(chǎn)?的。內(nèi)部?層形成的機(jī)制被解釋為脂質(zhì)雙層的熱?學(xué)響應(yīng)，以減少脂質(zhì)體的表?積體積?，這是由于?的流出?引起的，以應(yīng)對(duì)外部滲透挑戰(zhàn)。Myocet(阿霉素脂質(zhì)體)和Mepact(?法莫肽脂質(zhì)體粉劑?于濃縮分散輸注)為MLV。豐富的?層為親脂化合物的包封提供了較?的空間。直徑為微?的產(chǎn)品有Mepact、DepoCyt(阿糖胞苷脂質(zhì)體混懸液)、DepoDur(硫酸**緩釋脂質(zhì)體注射液)和expel(布?卡因脂質(zhì)體注射混懸液)四種。Mepactis為?菌凍?餅，?0.9%的?理鹽?溶液重構(gòu)后，會(huì)形成粒徑為2.0-3.5μm的多層脂質(zhì)體。 天津脂質(zhì)體載藥對(duì)比劑