遞送***水平的藥物或***性基因遞送尚未證明靜脈注射與臨床相關(guān)濃度的微泡。大鼠心臟基因轉(zhuǎn)染使用1毫升靜脈注射超聲造影劑，濃度約為1×109微泡/ml。將***性基因有效遞送到大鼠胰腺的方法是，在外殼內(nèi)注射1毫升含有該基因的微泡，注射濃度為5×109微泡/ml。這些研究使用的劑量遠遠大于推薦用于人體成像的劑量。能夠通過小劑量靜脈注射微泡成功轉(zhuǎn)染的微泡劑的開發(fā)對未來的轉(zhuǎn)化非常重要研究。然而，目前尚不清楚，是由于微泡的有效載荷能力較低而需要高濃度，還是超聲波應用時需要高濃度的氣泡?；蛘?，可以考慮在肌肉或動脈內(nèi)注射高濃度微泡以實現(xiàn)局部藥物或基因遞送的介入性技術(shù)。在小型臨床前研究中，肌內(nèi)注射微泡和質(zhì)?？僧a(chǎn)生一致的局部轉(zhuǎn)染。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注入腎動脈，結(jié)合瞬時血管壓迫和超聲，已被證明可在腎臟中產(chǎn)生局部基因表達。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注射到腦脊液中，再加上超聲波，產(chǎn)生了DNA轉(zhuǎn)移到大鼠***系統(tǒng)。Tsunoda等人表明，與通過尾靜脈注射相比，向左心室局部注射微泡和質(zhì)粒DNA后，報告基因轉(zhuǎn)染到心臟的數(shù)量增加了一個數(shù)量級。 納米微泡的直徑通常在150-500納米之間，是藥物分布的誘人場景并且與微泡相比已證明可以改善聚集和保留。西藏超聲微泡siRNA

超聲微泡的粒徑大小直接影響微泡的動物的體內(nèi)滲透和代謝。首先，與傳統(tǒng)藥物相比，超聲造影劑微泡相對較大。微泡的直徑一般為1-10um。**血管特別具有滲透性，通常有較大的內(nèi)皮間隙；然而，造影劑微泡通常太大而無法脫離脈管系統(tǒng)。在Wheatley等人**近的一篇文章中，描述了一種納米顆粒超聲造影劑（直徑450nm）具有良好的聲學性能。該造影劑在實驗家兔中產(chǎn)生了良好的腎臟混濁。南京星葉生物也有500nm左右的超聲微泡造影劑。雖然超聲造影劑的循環(huán)時間在過去幾年有所增加，但這也是超聲紿藥時需要關(guān)注的問題。例如，索諾維的消除半衰期為6分鐘。Albunex的攝取發(fā)生在大鼠和豬的肝臟、肺和脾臟，70%在3分鐘內(nèi)從血液中***。如果藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)從循環(huán)中取出，則循環(huán)時間可能不夠長，無法將更多的藥物遞送到目標區(qū)域。造影劑通常被注入外周靜脈，因此在一個給定的循環(huán)周期中，只有少量的造影劑會通過**。為了破壞足夠的造影劑以***增加局部濃度，必須進行多次循環(huán)。聚合物殼劑可**增加循環(huán)時間。雖然超聲微泡是相對較大的藥物，但可以附著在氣泡表面或納入內(nèi)部脂質(zhì)層的藥物量是一個問題。超聲微泡siRNA多年來，脂溶藥物已被納入運載工具，以避免全身毒性。

目前，有3家微泡廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品可用于心臟病學應用，分別是Optison（GE Healthcare，Milwaukee，WI，），Definity（Lantheus Medical Imaging，Billerica，MA，E）和SonoVue（BraccoSpA，Milano，Italy）。這些試劑中的微泡大于1um，有效成像持續(xù)時間小于10分鐘。南京星葉生物公司研發(fā)的超聲微泡造影劑是有脂質(zhì)外殼包裹全氟丙烷惰性氣體組成，平均尺寸約為500-700nm，比商品化微泡的粒徑小得多。小尺寸分布防止微泡被困在肺***床中，從而允許長時間的體內(nèi)成像。納米微泡成像持續(xù)時間長達20分鐘，而聲諾維的成像持續(xù)時間小于6min。

組織中的微泡檢測可以利用超聲介導的微泡破壞。超聲壓力通常以機械指數(shù)(MI)的形式出現(xiàn)在醫(yī)學成像系統(tǒng)的屏幕上，一個相對商，計算為峰值負聲壓除以頻率的平方根。非線性微泡行為一般在聲壓較高時表現(xiàn)得更明顯(例如MI 0.2)。在某些系統(tǒng)中，它可能是檢測到的***機會，例如，較小的微泡。在更高的壓力下(MI 0.4和高達1-1.9，取決于頻率)，微泡被破壞，它們的聲學后向散射信號完全消失，這可以提供額外的證據(jù)，證明目標造影劑存在于組織中。一些氣泡殼(通常是那些涂有薄脂質(zhì)單層的)是柔韌性的，即使在低壓超聲(例如MI 0.06)下也會振動。對于厚殼聚合物氣泡，除非達到臨界壓力并且外殼破裂，否則微泡不會振動，并且聲回波響應仍然很低。對于殼較厚的氣泡，從氣泡中產(chǎn)生回聲的臨界聲能更高。微泡的制造通常通過兩種通用技術(shù)來進行:分散氣體顆粒的自組裝穩(wěn)定，以及芯萃取的雙乳液制備。

氣泡將改變血管壁，允許藥物劑外滲，通過將微泡與顆粒和染料共同注射，可評估血管外藥物遞送的可行性。微泡與釓共注射后MRI顯示釓外反酸。或者，藥物可以被納入微泡中，并通過在病變的給藥血管中選擇性地破裂微泡來增加局部給藥。然而，這些方法并不能消除流動血液中釋放的藥物的沖洗和全身分布。有報道成功地證明了微泡減少新內(nèi)膜形成、內(nèi)皮轉(zhuǎn)染和凝塊溶解。盡管迄今為止遞送的微泡有效載荷的體積很小，但藥物或基因通過血腦屏障（BBB）的遞送是基于微泡的遞送的一個有前途的應用，因為很少有替代方法可以改變BBB對如此***的貨物的滲透性。如前所述，超聲輻照被描述為在破壞微泡之前將微泡推向血管壁的方法。在運載工具破裂時，通向血管壁的微泡將有效地將藥物涂在腔內(nèi)。與單獨使用超聲波相比，這種方法導致體外細胞中熒光標記油的沉積量增加了十倍。遞送水平的藥物或基因遞送尚未證明靜脈注射與臨床相關(guān)濃度的微泡。超聲微泡siRNA

超聲微泡的殼體類型的變化會影響所產(chǎn)生氣泡的厚度、剛度和耐久性。西藏超聲微泡siRNA

將配體附著在微泡表面的基本方法有兩種：要么通過直接共價鍵，要么通過生物素-親和素連接。生物素-親和素連接是一種直接的技術(shù)，其中生物素化的配體通過親和素橋連接到生物素化的微泡上。盡管生物素-親和素連鎖在概念驗證和臨床前靶向研究中很有用，但免疫原性使其無法轉(zhuǎn)化為人類。共價連接是更可取的和可以在創(chuàng)建微泡殼之前或之后進行。偶聯(lián)到預形成的微泡上的策略包括通過碳二亞胺和n-羥基磺基琥珀酰亞胺將配體的氨基與微泡殼上的羧基結(jié)合，或者可選地將配體上的巰基與微泡殼上的馬來酰亞胺結(jié)合。關(guān)于偶聯(lián)化學的更多細節(jié)可以在A.L.Klibanov**近的一篇綜述中找到。對于脂質(zhì)包被的藥物，使用預形成的配體-脂聚合物的優(yōu)點是，在臨床環(huán)境中，從微泡產(chǎn)生到給藥到患者體內(nèi)所需的步驟更少。然而，通過后期連鎖，通過對預形成的微泡進行一系列修飾，可以更有效地利用配體。西藏超聲微泡siRNA