當(dāng)載體或基因zhiliao產(chǎn)品原有的風(fēng)險(xiǎn)特征增加時(shí)，例如經(jīng)過修飾以攜帶基因組編輯成分的質(zhì)?；蚋淖兘oyaofang式以提高整合能力等，需要提高對(duì)長期隨訪觀察的要求；反之，也可以對(duì)目前認(rèn)為存在遲發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因zhiliao載體進(jìn)行修飾，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。長期表達(dá)，與其他產(chǎn)品相比，部分基因zhiliao產(chǎn)品的明顯特征是可以在患者靶細(xì)胞或基因修飾細(xì)胞中持續(xù)存在并編碼表達(dá)作用因子（功能性蛋白或基因表達(dá)調(diào)節(jié)元件），并通過長久或長期改變靶細(xì)胞或組織的功能來達(dá)到zhiliao效果。同時(shí)，由于基因zhiliao編碼的作用因子在體內(nèi)的長期暴露或表達(dá)異常，可能產(chǎn)生與其功能相關(guān)的長期安全性風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞生長失控和惡性liu形成、自身免疫反應(yīng)或其他無法預(yù)測的遲發(fā)性不良反應(yīng)。在靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)中,慢病毒傳染的CAR-T整合位點(diǎn)顯示出更的抗效力。寧波慢病毒整合位點(diǎn)安全性評(píng)價(jià)

慢病毒整合事件要素及檢測方法要求：對(duì)于食藥監(jiān)局指導(dǎo)性文件和既往研究內(nèi)容，我們不難發(fā)現(xiàn)對(duì)于慢病毒整合檢測所謂整合事件至少包含三個(gè)要素：整合位置；整合方向；特定整合位置和整合方向的juedui克隆數(shù)目；因此檢測在定性和定量性能方面都有要求，檢測方法需要結(jié)合臨床樣本進(jìn)行分析性能進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。慢病毒整合位點(diǎn)檢測方法，目前檢測慢病毒整合位點(diǎn)的主要平臺(tái)為高深度測序（NGS)。而目前較為成熟已經(jīng)應(yīng)用于工業(yè)產(chǎn)品檢測及臨床研究的整合位點(diǎn)富集建庫方法為機(jī)械片段化及依賴于接頭的擴(kuò)增子建庫(LM-PCR,如INSPIIRED),已經(jīng)應(yīng)用于多個(gè)CART19臨床項(xiàng)目的安全性評(píng)估及與CAR-T細(xì)胞增值相關(guān)的回顧yao效學(xué)分析。杭州慢病毒載體整合位點(diǎn)政策整合位點(diǎn)分析，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。

基因zhiliao產(chǎn)品特有的可能會(huì)引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：基因組整合活性?；騴hiliao產(chǎn)品可能會(huì)采用修飾宿主基因組的技術(shù)，并有可能在宿主細(xì)胞或組織中持續(xù)存在。很多基因zhiliao載體的基因整合不會(huì)指向基因組的特定位點(diǎn)，可能在整合位點(diǎn)處產(chǎn)生插入突變、或jihuo整合位點(diǎn)附近的原基因等，進(jìn)而破壞重要基因功能或增加惡性liu的風(fēng)險(xiǎn)，例如，國外已有多項(xiàng)研究報(bào)告在接受了使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因修飾細(xì)胞zhiliao的受試者中發(fā)生白血病。因此，對(duì)于存在此類風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，有必要進(jìn)行長期隨訪臨床研究以評(píng)估出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究。免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。由于檢測技術(shù)的快速發(fā)展，申請人應(yīng)利用科學(xué)合理的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估方法，監(jiān)測細(xì)胞活力、增殖/分化（例如細(xì)胞表型和功能性標(biāo)記物）、持續(xù)存在（例如血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、致瘤性、免疫原性、體內(nèi)分布、異位灶、組織嗜性/遷移以及細(xì)胞/產(chǎn)品預(yù)期存活期內(nèi)的功能（或其替代指標(biāo))等特性。如果一種方法不能完全反映細(xì)胞在體內(nèi)的PK特性，建議申請人采用多種方法監(jiān)測細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活情況。通過分選CAR-T 細(xì)胞,對(duì)T細(xì)胞受體(TCR)β鏈庫進(jìn)行深度測序(TCR-seq)以及慢病毒載體整合位點(diǎn)(LVIS)分析。

耐受劑量（maximumtolerancedose,MTD）通常通過劑量遞增設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，會(huì)基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期進(jìn)行判斷，申請人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。對(duì)于免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，可以通過劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或比較好有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申請人可能不必要確定MTD。此外，很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品受制備及運(yùn)輸?shù)葘?shí)際情況的限制，只能達(dá)到特定的暴露量范圍，臨床試驗(yàn)中可能只能觀察部分劑量水平的安全性特征，而無法確定MTD。但須認(rèn)識(shí)到，早期研究往往難以準(zhǔn)確估計(jì)產(chǎn)品的有效推薦劑量，申請人需仔細(xì)評(píng)估早期研究未能確定MTD對(duì)后續(xù)試驗(yàn)的影響。原則上確證性臨床試驗(yàn)劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。迎細(xì)胞基因浪潮,整合位點(diǎn)分析方法來助力。嘉興LV整合位點(diǎn)方法

整合位點(diǎn)安評(píng)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。寧波慢病毒整合位點(diǎn)安全性評(píng)價(jià)

應(yīng)用場景：單克隆抗體藥物輔助篩選；致xingbing毒整合位點(diǎn)檢測與整合偏好性分析等；WGS不適用于轉(zhuǎn)染之后未經(jīng)過傳代培養(yǎng)和表型篩選的細(xì)胞系。豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳?，唯可已與國內(nèi)外多家免疫zhiliao研究前沿企業(yè)開展合作，采用該方法對(duì)高度異質(zhì)性的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行整合位點(diǎn)檢測與細(xì)胞安全性評(píng)估，具有較為豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)。一般HBV插入到基因組中形成下圖結(jié)構(gòu)。使用三代測序，靶向插入?yún)^(qū)域的測序reads可分為Readsgroup1（HBV插入?yún)^(qū)域測通）和Readsgroup2（reads部分比對(duì)染色體，部分比對(duì)HBV插入?yún)^(qū)域）。基于三代數(shù)據(jù)比對(duì)后bam文件的IGV圖，判斷變異類型，推斷斷點(diǎn)類型和插入序列。寧波慢病毒整合位點(diǎn)安全性評(píng)價(jià)

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