應(yīng)注意以下幾點：在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi)，兩次檢測間的采樣間隔建議不超過6個月。此后每年至少檢測一次，直至檢測數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風險。檢測方法的敏感度、特異性和可重復性應(yīng)經(jīng)過驗證，并設(shè)計適當?shù)年栃院完幮詫φ?；當體內(nèi)靶細胞或替代細胞中載體序列陽性的比例超出預期范圍時，應(yīng)開展克隆性生長的評估。如果存在優(yōu)勢克隆或單克隆生長，應(yīng)在不超過3個月的時間內(nèi)再次檢測確認，并盡快開展整合位點的分析。當載體的整合位點確定后，應(yīng)與人類基因組數(shù)據(jù)庫及基因組的其他數(shù)據(jù)庫等進行比較，確定整合位點的基因功能，評估是否與包括zheng在內(nèi)的任何疾病有關(guān)。CAR-T整合位點，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準確率高。南京病毒載體整合位點

2020年9月發(fā)布的《細胞zhiliao產(chǎn)品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》“生產(chǎn)工藝開發(fā)的技術(shù)要求”及“質(zhì)量研究和質(zhì)量控制中的安全性研究”部分要求提供目的基因在染色體中的整合情況及提供細胞惡性轉(zhuǎn)化（成瘤性和致瘤性）進行安全性研究和評估內(nèi)容。2020年2月發(fā)布的《免疫細胞zhiliao產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》中規(guī)定：探索性臨床試驗的安全性和耐受性要考慮"外源基因隨機整合到細胞基因組形成插入突變，導致成瘤性和惡性轉(zhuǎn)化等"。江蘇整合位點安全性評價AAV整合位點，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準確率高。

對確證性臨床試驗的療效和安全性要求:“繼續(xù)監(jiān)測安全性風險，分析重要的已知和潛在的風險信息，包括遲發(fā)性不良事件(如致瘤性)的發(fā)生率、 嚴重性和危險因素等，并有必要采取措施使風險較小化。" 2021年2月發(fā)布的《基因修飾細胞zhiliao 產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》則明確將"插入突變風險評估"作為非臨床安全性研究的內(nèi)容，并詳細規(guī)定關(guān)鍵風險因素的評估要點?？梢娐《据d體整合位點檢測已經(jīng)成為細胞zhiliao 產(chǎn)品IND評審及臨床試驗安全性評估的必檢內(nèi)容。

基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。?腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。以上長期隨訪時間的建議主要基于基因zhiliao的產(chǎn)品類型，具體產(chǎn)品的隨訪時間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達時間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預期時間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預期生存期、給藥途徑、以及長期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評估情況，延長或縮短長期隨訪的持續(xù)時間。如果研究申辦方認為其基因zhiliao產(chǎn)品安全性風險較低、無需開展長期隨訪臨床研究，或者希望變更隨訪時間，應(yīng)合理說明依據(jù)或變更理由并與藥品監(jiān)督管理部門進行溝通。病毒整合位點，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準確率高。

?如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽性細胞的克隆性生長，或檢測發(fā)現(xiàn)基因整合位點在基因或相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測間隔至不超過3個月并密切監(jiān)測惡性liu征兆，直至檢測不到基因zhiliao載體。?對基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開展可復制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測。關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮基因編輯產(chǎn)品除了適用基因zhiliao產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長期隨訪中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風險，量化評估脫靶活性和在靶活性之間的相關(guān)性，或利用在靶活性來預測脫靶活性的水平。如果基因zhiliao產(chǎn)品通過全身給yaofang式遞送，長期隨訪中的安全性監(jiān)測不僅包括靶qiguan或靶組織的脫靶活性，而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和qiguan中的脫靶活性。整合位點相比γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒更安全但成本更高。寧波ISA整合位點

如何確定慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒前病毒整合位點？南京病毒載體整合位點

劑量探索和劑量遞增，起始劑量的估算。shouci人體試驗的起始劑量，通?；诜桥R床安全性研究結(jié)果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對人體安全起始劑量的預測可能不如其他藥物精確。如果有可用的動物實驗或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷起始細胞劑量的風險水平。如果有同靶點同機制的同類或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床經(jīng)驗（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于臨床起始劑量的選擇。南京病毒載體整合位點