藥物開(kāi)發(fā)理論上是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程，在這一過(guò)程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。因此各期臨床研究的目的是不盡相同的。I期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。目的：I期臨床中耐受性試驗(yàn)?zāi)康氖菍?duì)新藥的人體初步安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，是評(píng)價(jià)人體對(duì)藥物的耐受性、了解藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)分類、藥物代謝和藥物相互作用的研究、評(píng)估藥物活性。內(nèi)容：為達(dá)到以上目的，就需要進(jìn)行劑量——耐受性研究（即初試劑量和耐受性評(píng)估），單劑量、多劑量的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)研究，藥物相互作用研究。斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)半數(shù)致死濃度。北京藥物安全評(píng)價(jià)

這些年來(lái)，人們?cè)贏G中發(fā)現(xiàn)了許多生物活性成分；然而，研究者們對(duì)這些抗心力衰竭活性的關(guān)鍵藥效學(xué)成分的理解是不夠的?，F(xiàn)在，我們分享2022年10月由山東第一醫(yī)科大學(xué)、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《FrontiersinPharmacology》的一項(xiàng)研究成果——IdentificationofkeypharmacodynamicmarkersofAmericanginsengagainstheartfailurebasedonmetabolomicsandzebrafishmodel，該研究建立了斑馬魚(yú)心力衰竭模型，評(píng)價(jià)西洋參的抗心力衰竭活性，并通過(guò)基于超高效液相色譜-四極桿靜電場(chǎng)軌道阱-質(zhì)譜技術(shù)（UHPLC-QE-Orbitrap-MS）的非靶向代謝組學(xué)分析對(duì)AG樣品中的差異組分進(jìn)行了篩選，使用斑馬魚(yú)模型驗(yàn)證了其潛在的活性成分；同時(shí)，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)預(yù)測(cè)了可能的機(jī)制。新藥藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)胚胎毒性。

貧血是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見(jiàn)的臨床癥狀。溶血性貧血是由于紅細(xì)胞的破壞增速、增多，超過(guò)造血補(bǔ)償能力范圍時(shí)所發(fā)生的一種貧血。斑馬魚(yú)造血系統(tǒng)的形成，包括紅系、髓系、淋系及巨核系為主的造血系統(tǒng)，其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同人類有高度的同源性，這些特點(diǎn)使斑馬魚(yú)在人類造血系統(tǒng)和血液疾病的研究中有著更加大量的應(yīng)用。研究表明，苯肼是一種溶血?jiǎng)１诫伦饔糜诩t細(xì)胞膜，加速膜表面亮氨酸、賴氨酸及組氨酸的水解，使大量紅細(xì)胞迅速遭到破壞；同時(shí)可選擇性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并將磷脂酰絲氨酸易位至紅細(xì)胞表面，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形性降低，增強(qiáng)紅細(xì)胞黏附到細(xì)胞外基質(zhì)的能力從而破壞循環(huán)血中的成熟紅細(xì)胞，使血紅蛋白變性聚集、形成Heinz小體，使得紅細(xì)胞的破壞速度遠(yuǎn)大于機(jī)體紅細(xì)胞再造的能力，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生溶血性貧血。用鄰聯(lián)茴香胺染色法對(duì)紅細(xì)胞進(jìn)行特異性染色（呈紅色），貧血斑馬魚(yú)心臟部位的紅細(xì)胞較正常斑馬魚(yú)明顯減少。由于斑馬魚(yú)早期出現(xiàn)血液循環(huán)時(shí)胚胎透明，在解剖顯微鏡下可以觀察到。

我們將受測(cè)試斑馬魚(yú)分成兩組，分別是正常對(duì)照組和服用生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)劑組（維生素D3、碳酸鈣之類的生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)劑通過(guò)溶解到養(yǎng)魚(yú)用水中的方式攝入到斑馬魚(yú)體內(nèi)）。服用一段時(shí)間生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)劑后，我們對(duì)斑馬魚(yú)做骨骼特異性熒光染色，觀察斑馬魚(yú)脊椎骨的發(fā)育情況。可以看到，服用生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)劑的脊椎骨數(shù)量明顯比正常對(duì)照組增多。 1.經(jīng)過(guò)每組30尾斑馬魚(yú)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，服用生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)劑的斑馬魚(yú)脊椎骨數(shù)量比正常對(duì)照組增多。2.本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了維生素D3、碳酸鈣具有明顯促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育功效。斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)胃腸道毒性。

利用斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)抗氣滯血瘀型血栓作用【評(píng)價(jià)原理】斑馬魚(yú)的基因與人類基因的相似度達(dá)到87％，斑馬魚(yú)血液系統(tǒng)與人類血液系統(tǒng)的血小板和凝血因子有許多共同點(diǎn)。大劑量腎上腺素（AH）能夠引起動(dòng)物血管內(nèi)皮損傷和血小板活性增強(qiáng)，造成體內(nèi)處于高凝狀態(tài)。腎上腺素的大量增加模擬人體暴怒、大怒，導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，氣滯血瘀。經(jīng)過(guò)特異性紅細(xì)胞染色（鄰聯(lián)茴香胺染色），患有血栓的斑馬魚(yú)在尾部靜脈會(huì)布滿紅細(xì)胞，可以明顯被觀察到。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了阿司匹林和氯吡格雷具有明顯抗血栓作用。斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)基因毒性。創(chuàng)新藥安全性研究

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在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，無(wú)論是主要療效指標(biāo)還是次要療效指標(biāo)的確定，除了需要確定療效觀測(cè)指標(biāo)外，更重要的是根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康模辕熜в^測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)確定療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。一個(gè)完整的療效指標(biāo)的確定既包括療效觀測(cè)指標(biāo)，也包括以療效觀測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。由此可見(jiàn)，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，在明確藥物的觀測(cè)指標(biāo)后，還需要根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康暮拖嚓P(guān)指標(biāo)的重要性確定藥物療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。梳理現(xiàn)有的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則和臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)的設(shè)計(jì)的現(xiàn)狀。北京藥物安全評(píng)價(jià)