根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫(kù)包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟?jì)算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個(gè)雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)計(jì)劃列為可能或可能的人類致ai物。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠(chéng)信”的服務(wù)原則。湖北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。湖北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢(shì)。

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過程中使用的采購(gòu)材料是否回收。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來(lái)源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過凈化的水來(lái)去除不可接受的雜質(zhì)。

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來(lái)測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國(guó)人員、國(guó)內(nèi)高校院所學(xué)者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。研究院提供實(shí)驗(yàn)室房租、物業(yè)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)儀器租金等項(xiàng)目?jī)?yōu)惠，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù)、人資服務(wù)等技術(shù)支持。內(nèi)蒙古小分子亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用

淄博生物醫(yī)藥研究院由淄博高新區(qū)管委會(huì)聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的一體化的藥物與健康產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。湖北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語(yǔ)描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺。化合物1?環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測(cè)到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國(guó)際研究機(jī)構(gòu)列為可能對(duì)人類致ai（2A類致ai物）。湖北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究