如果要確認(rèn)為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測，該方法需要進(jìn)行驗證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞?。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺。四川藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部。“低”風(fēng)險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。貴州原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。

自2018年以來，F(xiàn)DA一直在調(diào)查某些藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況。在血管緊張素受體、阻滯劑、組胺?2阻滯劑 （雷尼替丁和尼扎替?。?、抗糖尿病藥物（二甲雙胍和西他列汀）、（利福平和利福噴?。┖徒錈熕幬?（伐尼克蘭）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)。FDA繼續(xù)了解各類藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況，并與制造商和申請人合作評估其產(chǎn)品并確定適當(dāng)?shù)拇胧?。由于亞硝胺雜質(zhì)問題不只限于美國藥品供應(yīng)，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已合作共享某些信息，協(xié)調(diào)檢查工作，交流有效的分析方法來檢測和識別各種亞硝胺雜質(zhì)，并制定快速解決方案以確保藥品供應(yīng)的安全和質(zhì)量。

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項目35項。

風(fēng)險評估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險。風(fēng)險評估還應(yīng)包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風(fēng)險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進(jìn)一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法對批次進(jìn)行確認(rèn)性測試。如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對制造過程進(jìn)行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，被納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地。重慶原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制藥、東岳集團(tuán)等500余家企業(yè)提供服務(wù)。四川藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實(shí)施：A.測試結(jié)果評估，制造商和申請人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險評估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，則進(jìn)行驗證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進(jìn)行風(fēng)險評估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認(rèn)性測試涉及對藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。四川藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗