隨著我國藥品研發(fā)水平的不斷提高，本指導(dǎo)原則也將隨之不斷修訂和完善。在現(xiàn)有的“已有國家標準藥品”注冊申請中，存在國家標準未經(jīng)分析驗證就被簡單照搬的現(xiàn)象。由于同一品種藥品有多個企業(yè)進行生產(chǎn)，因和工藝等方面的差異較大，在某些情況下，已有的國家標準可能不能充分適用于個性化產(chǎn)品的質(zhì)量控制，即按國家標準檢驗的結(jié)果可能無法準確反映產(chǎn)品的質(zhì)量。文提出的“仿品種而非仿標準”原則旨在強調(diào)，為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，有時需要在國家標準的基礎(chǔ)上制定個性化的注冊標準。在保證研發(fā)產(chǎn)品的安全性、有效性與已上市產(chǎn)品相同的前提下，可以接受質(zhì)量標準的具體項目、方法和限度等不完全一致的情況。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團隊主要圍繞選定項目進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)、孵化并對外提供技術(shù)服務(wù)。吉林有機藥物合成研究所

區(qū)域選擇性是指試劑對作用物（也可稱為底物）分子中不同位置進行有選擇性的反應(yīng)，從而生成不同的產(chǎn)物。例如，羰基化合物中的兩個不對稱碳原子位置上的選擇性反應(yīng)，或者α，β不飽和體系中的1,2-加成反應(yīng)和1,4-加成反應(yīng)等。以乙酰乙酸乙酯分子為例，其中的羰基有兩個不對稱碳原子，其中一個碳原子連接有吸電子基團（如酯基），使得該位置的亞甲基更加活化。在堿的作用下，發(fā)生特定的反應(yīng)，從而實現(xiàn)了區(qū)域選擇性的目標。立體選擇性指的是在給定條件下，生成的產(chǎn)物為之一的立體異構(gòu)體或者某種特定立體異構(gòu)體為主。在立體反應(yīng)中，通常會產(chǎn)生兩種以上的異構(gòu)體，而不同的異構(gòu)體具有不同的藥理活性。因此，如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是藥物合成中需要重點考慮的問題。為此，需要采用特殊的方法和試劑，盡可能提高單一立體異構(gòu)體產(chǎn)物的比例。吉林有機藥物合成研究所研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺包括合成實驗室、儀器室、藥物設(shè)計/計算機輔助室、分析室等四個功能區(qū)域。

這些項目的限度往往難以確定，因為缺乏充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)。檢測已上市產(chǎn)品可以幫助確定部分項目的限度。同時，由于一些國家藥品標準無法獲得，通過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進行的質(zhì)量對比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊標準的建立提供依據(jù)，包括檢測方法、項目設(shè)置和限度。在制定質(zhì)量標準時，需要遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標準制訂的規(guī)化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求。在制訂質(zhì)量標準的過程中，需要基于對質(zhì)量控制研究的綜合分析和評價，分析判斷研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國家藥品標準。

含磷和含硫的鹵化劑是常見的高活性鹵化試劑。二氯亞砜是常用的試劑，其反應(yīng)活性強，可與醇羥基和羧羥基的氯發(fā)生置換反應(yīng)。該反應(yīng)會產(chǎn)生氯化氫氣體和二氧化硫氣體，易揮發(fā)除去，不留殘留物，并且產(chǎn)品易于純化。但大量氯化氫和二氧化硫的散發(fā)會污染環(huán)境，需要進行三廢處理。五氯化磷可以將脂肪酸或芳香酸轉(zhuǎn)化為酰氯。由于反應(yīng)生成的POCl3可通過分餾法去除，因此酰氯化合物的沸點應(yīng)與POCl3的沸點相差較大，以便獲得更純的產(chǎn)物。由于五氯化磷選擇性不高，制備酰氯時，羧酸分子中不應(yīng)含有羥基、醛基、酮基、烷氧基等敏感基團，以免發(fā)生氯置換反應(yīng)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。

藥物釋放模型研究：通過藥物釋放模型研究，可以在一定程度上量化藥物釋放的特性。建議采用適宜的模型進行模型擬合（如零級釋放、一級釋放、Higuchi模型等）。同時，結(jié)合制劑工藝研究中使用的控制釋放方法和所使用輔料的特性等信息，探討藥物釋放機制。考慮到生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，需要研究藥物的釋放一致性和均勻性，對同一批次的制劑釋放行為以及連續(xù)三批制劑的釋放行為進行考察，每批制劑至少選擇6個測試樣品。在研究過程中，應(yīng)該選取足夠多的樣本記錄和計算每個時間點的單一數(shù)值、平均數(shù)值及相對標準差。對于早期釋放時間點，相對標準差一般不應(yīng)超過20％，后續(xù)釋放時間點一般不應(yīng)超過10％。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對系統(tǒng)進行使用操作和維護。吉林有機藥物合成研究所

淄博生物醫(yī)藥研究院由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的一體化的藥物與健康產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。吉林有機藥物合成研究所

在藥物合成中常用到四種類型的?；瘎呼人帷Ⅳ人狨ァ⑺狒王｛u。羧酸作為一種活性較弱的?；瘎话氵m合于醇類和堿性較強的胺類的?；?。在藥物合成中，對于活性較強的羧酸一般使用甲酸、乙酸等來?；?。比如，解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的中間體4-甲酰氨基安替比林(1)是通過對4-氨基安替比林使用甲酸進行酰化得到的。相較于酰氯和酸酐，羧酸酯活性較弱，但它易于制備并且在反應(yīng)中無法與氨基成鹽，因此經(jīng)常被用作酰化劑。常見的羧酸酯類酰化劑包括甲酸乙酯、乙酸乙酯以及丙二酸二乙酯。吉林有機藥物合成研究所