盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時(shí)存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校資源。新疆小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI，直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商，或通過FDA的指導(dǎo)（例如，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達(dá)。FDA建議，制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí)，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬分之一）因產(chǎn)品而異，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計(jì)算。福建人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測(cè)試（如高效液相色譜法）不太可能檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報(bào)道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟?jì)算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個(gè)雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)計(jì)劃列為可能或可能的人類致ai物。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。

本指南適用于目前在美國市場(chǎng)上銷售的藥品以及正在等待批準(zhǔn)申請(qǐng)的藥品。5.FDA一直與其他機(jī)構(gòu)合作，分享與亞硝胺有關(guān)的技術(shù)安全和質(zhì)量主題的科學(xué)知識(shí)和較新想法，并促進(jìn)成員國之間的技術(shù)融合。在可能的情況下。這些機(jī)構(gòu)包括歐洲藥品管理局、歐洲藥品質(zhì)量和保健總局、加拿大衛(wèi)生部、澳大利亞醫(yī)療用品管理局、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa)、日本衛(wèi)生、勞動(dòng)和福利部/藥品和醫(yī)療器械局、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局、瑞士藥品管理局 (瑞士)、世界衛(wèi)生組織、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術(shù)工作組。研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器。四川人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠信”的服務(wù)原則。新疆小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。新疆小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文