叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。研究院致力于打造“面向魯中、服務山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術創(chuàng)新與資源共享中心。上海降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)

例如，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個來源，當直接在主反應混合物中進行淬滅步驟時（即當向反應混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時），存在亞硝胺形成的風險。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟。四川NDSRIs雜質(zhì)研究費用淄博生物研究院生物技術研發(fā)與服務平臺致力于生物技術及其制品的實驗室研發(fā)與技術服務。

在這方面，API制造商應參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應條件；在合理情況下，通過適當措施進行凈化研究，證明該過程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當不可避免地使用它們時要謹慎，要評估亞硝胺是否會形成。

當由于API結(jié)構(gòu)、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導致形成亞硝胺風險時，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應中斷，API制造商應聯(lián)系相應機構(gòu)。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應進行風險評估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院團隊既相互獨立運營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務的技術鏈條。

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關信息的演變和高度技術性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞健Ｉ綎|大學淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標準建立與穩(wěn)定性考察等工作。上海降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。上海降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)

研究新藥申請贊助商應向管理局通報已確定的亞硝胺風險，以促進對擬議或正在進行的臨床試驗的考慮因素的討論。對藥品制造商和申請人關于減少或預防藥品中NDSRI形成的建議：當檢測到NDSRI雜質(zhì)時，制造商和申請人應考慮以下降低策略：使用供應商資格認證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風險?；蛘哂脕喯跛猁}含量較低的替代輔料重新配制藥品。設計含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會抑制藥品中NDSRI的形成。上海降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)