添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實(shí)施：A.測(cè)試結(jié)果評(píng)估，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。一般來(lái)說(shuō)，如果制造商和申請(qǐng)人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測(cè)，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認(rèn)性測(cè)試涉及對(duì)藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣，測(cè)試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量管理。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。青海原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。

機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識(shí)到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會(huì)傳達(dá)有關(guān)識(shí)別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對(duì)此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實(shí)施緩解建議的建議時(shí)間表。在建議實(shí)施時(shí)間表時(shí)，F(xiàn)DA可能會(huì)考慮對(duì)公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)、科學(xué)知識(shí)狀況、問(wèn)題的范圍、實(shí)施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險(xiǎn)等因素。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái)，可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值，則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開(kāi)展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。河南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥、五源本草、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè)。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

ICH M7（R2）制定了一個(gè)毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊(duì)列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險(xiǎn)，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊(duì)列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當(dāng)沒(méi)有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時(shí)，應(yīng)使用預(yù)測(cè)的致ai性分類方法來(lái)確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋，請(qǐng)參閱RAIL指南）。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)