其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測(cè)到。亞硝胺化合物對(duì)多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性，國(guó)際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評(píng)估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊(duì)列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。山東預(yù)防藥品中NDSRI的形成

制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用本節(jié)所述的三步緩解策略，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質(zhì)的存在，包括NDSRI。較近，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲悉，一些制造商或申請(qǐng)人對(duì)一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但沒(méi)有將NDSRI納入評(píng)估范圍。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議，如果之前沒(méi)有考慮NDSRI，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)重新評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；一般來(lái)說(shuō)，作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，應(yīng)定期重新審視風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，見(jiàn)ICH Q9(R1)。如果檢測(cè)到NDSRI的水平高于推薦的AI限值，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人制定控制策略和/或設(shè)計(jì)方法，將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi)。江西藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析淄博生物醫(yī)藥研究院著力培養(yǎng)創(chuàng)新型項(xiàng)目、人才、團(tuán)隊(duì)，為其提供轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見(jiàn)的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來(lái)源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。

制定藥品的規(guī)格，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請(qǐng)人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時(shí)的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測(cè)試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對(duì)監(jiān)管（主要或展示）和驗(yàn)證批次進(jìn)行測(cè)試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時(shí)，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒(méi)有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫(kù)包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟?jì)算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個(gè)雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)計(jì)劃列為可能或可能的人類致ai物。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展生物藥物活性評(píng)價(jià)和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評(píng)價(jià)等研究工作。陜西藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院

研究院致力于打造“面向魯中、服務(wù)山東、輻射全國(guó)”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。山東預(yù)防藥品中NDSRI的形成

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測(cè)試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測(cè)能力。向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更。這包括根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國(guó)法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對(duì)已批準(zhǔn)的申請(qǐng)進(jìn)行更改，以及根據(jù)第21章《美國(guó)聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對(duì)未決申請(qǐng)進(jìn)行更改。山東預(yù)防藥品中NDSRI的形成