盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風險。可能形成亞硝胺的仲胺、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可根據(jù)市場和項目需求靈活提供服務(wù)。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時間才能完成，因此FDA可能會建議更長的時間。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過更換包裝來解決，美國食品藥品監(jiān)督管理局可能會建議更短的時間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問題而迫切需要進行更改，則可能建議立即實施。如果有必要，可以公布推薦的臨時AI限值及其相關(guān)的估計持續(xù)時間，以防止美國藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下，美國食品藥品監(jiān)督管理局在制定時間表時也可能考慮國際協(xié)調(diào)。陜西NDSRIs雜質(zhì)研究實驗研究院平臺包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩(wěn)定性考察留樣室等。

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對于已批準的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應(yīng)對配方、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個來源。例如，在長時間的高反應(yīng)溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺是由高新區(qū)管委會投資建設(shè)的功能完備、系統(tǒng)配套的藥物研發(fā)專業(yè)技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI，直接傳達給申請人或制造商，或通過FDA的指導(dǎo)（例如，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達。FDA建議，制造商和申請人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請人可以提供科學(xué)合理的理由來制定一個不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬分之一）因產(chǎn)品而異，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計算。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套)，設(shè)備總投資近1億元。廣西藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實驗

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風險。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位