關(guān)于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應審核其供應鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應保存記錄，包括原材料或中間體供應商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當?shù)那闆r下，API制造商應制定控制措施，并考慮風險材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主要業(yè)務領域。四川原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

如果API制造商對API批次進行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平，質(zhì)量單位應監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應制定適當?shù)目刂撇呗?，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥，制造商應在每批放行時對其進行測試，并在復驗日期對穩(wěn)定性樣品進行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。北京人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院本著“開放、聯(lián)合、競爭”的原則，與各高校、科研機構(gòu)、大型藥企開展密切交流。

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風險?？刂坪蜏p少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時間、醫(yī)療適應癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因為根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進行制造、加工、包裝或保存。如下文進一步討論的，F(xiàn)DA在必要時可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，以防止或緩解藥物短缺。當測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制藥、東岳集團等500余家企業(yè)提供服務。

添加pH調(diào)節(jié)劑不應改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實施：A.測試結(jié)果評估，制造商和申請人應遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進行風險評估，如果發(fā)現(xiàn)風險，則進行驗證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進行風險評估并確定藥品有形成亞硝胺的風險，他們應該進行確認性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認性測試涉及對藥品進行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學藥物、生物技術(shù)制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務。西藏NDSRIs雜質(zhì)研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院實現(xiàn)實驗全流程可追溯、實驗數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務。四川原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

研究新藥申請贊助商應向管理局通報已確定的亞硝胺風險，以促進對擬議或正在進行的臨床試驗的考慮因素的討論。對藥品制造商和申請人關(guān)于減少或預防藥品中NDSRI形成的建議：當檢測到NDSRI雜質(zhì)時，制造商和申請人應考慮以下降低策略：使用供應商資格認證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風險。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品。設計含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會抑制藥品中NDSRI的形成。四川原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究