此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識(shí)別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測(cè)試結(jié)果分析證書(shū)時(shí)，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)其控制策略時(shí)，應(yīng)評(píng)估在使用有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒幤分圃爝^(guò)程中可能會(huì)形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請(qǐng)人也應(yīng)評(píng)估亞硝胺是否會(huì)在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過(guò)可以避免的外源性來(lái)源引入藥品的，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來(lái)源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國(guó)人員、國(guó)內(nèi)高校院所學(xué)者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值，則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。河北NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)研究院提供實(shí)驗(yàn)室房租、物業(yè)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)儀器租金等項(xiàng)目?jī)?yōu)惠，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù)、人資服務(wù)等技術(shù)支持。

（2）如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行確認(rèn)測(cè)試；（3）根據(jù)適用要求向 FDA 報(bào)告旨在防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的變化。較重要的是，API和藥品制造商應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧p少或防止亞硝胺的存在原料藥和藥品中的雜質(zhì)。1.本指南由美國(guó)食品藥品管理局藥品評(píng)價(jià)與研究中心 (CDER) 藥品質(zhì)量辦公室制定。2.就本指南而言，術(shù)語(yǔ)“活性其藥物成分”應(yīng)解釋為藥品中的活性成分（參見(jiàn) 21 CFR 210.3(b)(7)和 21 CFR 314.3(b) 中對(duì)活性成分的定義）。本指南中，術(shù)語(yǔ)“活性其藥物成分”和“藥物物質(zhì)”也可互換使用。

這進(jìn)一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，一些使用某些“低”風(fēng)險(xiǎn)工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì)。由于這一根本原因，該機(jī)構(gòu)觀察到以下情況：一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過(guò)程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有控制和監(jiān)測(cè)的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會(huì)引入亞硝胺質(zhì)。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會(huì)含有雜質(zhì)。研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺(tái)包括合成實(shí)驗(yàn)室、儀器室、藥物設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助室、分析室等四個(gè)功能區(qū)域。

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告，請(qǐng)參見(jiàn)第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷(xiāo)商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過(guò)程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國(guó)檢驗(yàn)檢測(cè)學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”副主任委員單位。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

研究院致力于打造“面向魯中、服務(wù)山東、輻射全國(guó)”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測(cè)試。對(duì)API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中不會(huì)形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動(dòng)，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測(cè)到亞硝胺，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心